| <<< Вернуться |
|
На правах рукописи ДОБРОХОТОВ Игорь Владимирович ОСОБЕННОСТИ РЕАКЦИИ ПОЧКИ ЧЕЛОВЕКА НА ВВЕДЕНИЕ СВОБОДНОЙ И ГЕЛЬ СВЯЗАННОЙ ФОРМЫ ПРЕПАРАТОВ - АНАЛОГОВ АНТИДИУРЕТИЧЕСКОГО ГОРМОНА 03.00.13 – физиология
Автореферат Москва - 2007 Работа выполнена в Государственном научном центре Российской Федерации - Институте медико-биологических проблем Российской Академии Наук
Научный руководитель:
Официальные оппоненты: Ведущая организация: Научно-исследовательский Институт нормальной физиологии им. П.К.Анохина РАМН, 103009, г.Москва, ул.Моховая, 11, стр.4 Предполагаемая дата защиты «08» ноября 2007 г. на заседании диссертационного совета К 002.111.01 при Государственном научном центре Российской Федерации - Институте медико-биологических проблем Российской академии наук (ГНЦ РФ - ИМБП РАН), г. Москва, Хорошевское ш., д. 76а С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦ РФ - Института медико-биологических проблем РАН Ученый секретарь диссертационного
совета, |
|
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы: В ходе космического полета (КП) переход от земной гравитации к невесомости в первую очередь приводит к перераспределению крови в организме. Отсутствие силы тяжести при невесомости и, как следствие, устранение гидростатической компоненты давления крови приводит к уменьшению растяжимости ёмкостных сосудов нижней части тела (вен ног) и резкому увеличению венозного возврата крови; вызывает прилив крови от нижних конечностей в область сосудов грудной клетки, их переполнение, расширение вен верхней части тела и растяжение предсердий [Балаховский И.С., 1973; Thornton W.E., et al., 1974; Григорьев А.И., и др., 1977]. Вслед за гемодинамическими сдвигами и изменением активности волюморегулирующих гормонов возрастают диурез и выведение осмотически активных веществ, что приводит к снижению уровня гидратации организма. Эта перестройка гомеостаза направлена на адаптацию организма к необычному, имитирующему гиперволемию, состоянию путем сброса «лишней» жидкости и электролитов, что и является причиной снижения объема циркулирующей плазмы (ОЦП) на 13-20 % [Григорьев А.И., 1997; Носков В.Б., 2000]. Считается, что развитие циркуляторных расстройств в условиях микрогравитации и гипокинезии, таких как ортостатическая неустойчивость, тесно связано с изменением водно-солевого обмена, и в частности, с относительным обезвоживанием организма [Воробьев Е.И., и др., 1969; 1970; Berry Ch.A., et al., 1971; 1973; Калиниченко B.B., 1975; Какурин Л.И., и др., 1976]. Если это так, то одним из способов профилактики ортостатической неустойчивости могло быть восполнение объёма внутрисосудистой жидкости на завершающей стадии КП. Известно, что на этапе завершения полёта для повышения ортостатической толерантности в ранний послеполетный период, для улучшения переносимости перегрузок на участке спуска на Землю космонавты используют комплекс профилактических мероприятий, в состав которого входит водно-солевая добавка (ВСД) [Григорьев А.И., и др. 1980; 1987; 2001]. Сущность водно-солевой добавки заключается в дополнительном приеме космонавтами накануне приземления жидкости и хлорида натрия для быстрого восполнения объема внутрисосудистой жидкости и увеличения уровня гидратации организма. Эффективность такой коррекции водно-солевого статуса была неоднократно подтверждена как в условиях специальных модельных экспериментов, так и после окончания КП различной продолжительности [Газенко О.Г., Григорьев А.И, Наточин Ю.В., 1986; Григорьев А.И., Носков В.Б., 2001]. Другим, альтернативным средством восполнения уровня гидратации организма, на заключительном этапе космического полёта, может являться приём антидиуретического гормона (АДГ) вместе с адекватным количеством жидкости. Основным эффектом АДГ является снижение диуреза, прежде всего за счёт усиления реабсорбции осмотически свободной воды в дистальном канальце и собирательных трубках нефрона. Введение космонавтам АДГ в качестве средства профилактики предлагалось уже достаточно давно [Парин В.В., 1967; Шашков В.С., 1978], но применение гормональных препаратов в условиях невесомости было сопряжено с трудностями парентерального введения. Решение проблемы доставки АДГ в центральный кровоток наиболее удобным и физиологичным способом, т.е. перорально, может состояться после апробации схем приёма и дозировок препарата - аналога АДГ. Это даст перспективу использования аналога АДГ для быстрого восполнения объёма циркулирующей крови у космонавтов. Поиск наиболее оптимальных схем перорального приёма различных форм препаратов АДГ может оказаться так же полезным в клинической практике при лечении таких нарушений синтеза АДГ, как ночной энурез у детей и центральный несахарный диабет, для которых в большинстве случаев лечение состоит в заместительной терапии препаратами-аналогами АДГ [Cheng JC et al., 1990; Bert T, 1992]. Один из них - Десмопрессин (Д) - 1-дезамино–8–D–вазопрессин ацетат, синтетический аналог природного гормона задней доли гипофиза, полученный в результате дезаминирования 1-цистеина и замещения 8-L-аргинина на 8-D-аргинин. В большинстве случаев в клинической практике Д вводится интраназально или парентерально. У этого препарата снижено вазопрессорное действие при сохранённом антидиуретическом эффекте [Kovacs L., 1989]. Важным условием эффективности перорального приёма гормональных препаратов пептидной природы является их защита от гидролитического разрушения протеолитическими ферментами в желудке и кишечнике. Для обеспечения защиты действующей части препарата разрабатываются специальные оболочки. В работе использована специальная оболочка, разработанная в Институте нефтехимического синтеза им. А.В.Топчиева [Валуев Л.И., и др., 2001]. Оболочка состоит из полимерной матрицы на основе полиакриламида, модифицированного белковым ингибитором протеолитических ферментов - овомукоидом. Гормон физически иммобилизован в объеме геля. При пероральном введении - сшитый сополимер, модифицированный овомукоидом, защищает нанопептид десмопрессина от гидролиза протеазами кишечника и способствует проникновению в кровоток через клетки щеточной каемки. Было показано, что инсулин в составе геля, модифицированном овомукоидом, при пероральном приёме оказывает клиническое (гипогликемическое) действие [Старосельцев Л.К., 1998; 2000; 2001; Гончарова А.Г., 2000; 2001]. Эффективность перорального приёма аналогов АДГ также должна быть основана на оценке их физиологического эффекта. Таким образом, разработка и обоснование оптимальных схем перорального приёма различных форм препаратов АДГ в клинической практике и космической медицине по-прежнему остаётся актуальной задачей. Цель работы: Целью настоящей работы являлось выяснение особенностей реакции почки человека на приём различных форм препаратов десмопрессина, при пероральном пути их введения. Задачи исследования:
Научная новизна: Проведено изучение влияния на экскрецию и реабсорбцию воды почками аналога АДГ (десмопрессина), в зависимости от лекарственной формы препарата при пероральном приёме. Впервые исследовались эффекты десмопрессина, применяемого в составе оболочки, разработанной в Институте нефтехимического синтеза им. А.В.Топчиева, для защиты препарата от действия протеолитических ферментов в желудке и кишечнике, что обеспечивало проникновение препарата через стенку кишечника. Выявлено, что пероральный приём десмопрессина в форме таблетки с водной нагрузкой обеспечивает наибольшую биодоступность препарата. Показано, что приём десмопрессина в форме таблетки приводит к равному по силе, но более устойчивому по времени антидиуретическому эффекту по сравнению с солевой добавкой на фоне водной нагрузки. Выявлено, что после 12-часового пребывания в антиортостатическом положении (АНОП) с углом наклона тела -15° во время проведения ортопробы у обследуемых, принимавших в качестве средства восполнения ОЦК 1 л жидкости, дополненной приёмом таблетки десмопрессина, отмечена лучшая переносимость ортопробы, чем в сериях, где в качестве средств профилактики использовали десмопрессин вместе с солевой добавкой (СД) или только СД. Практическая значимость работы: Результаты работы свидетельствуют о том, что наиболее эффективным способом приёма препарата десмопрессина при пероральном пути введения является его приём в форме таблетки вместе с водной нагрузкой, что может быть использовано для отработки схем назначения десмопрессина в клинике для лиц, страдающих нарушением процессов секреции эндогенного гормона или его тканевого эффекта. Показано, что десмопрессин вместе с введением жидкости может служить альтернативным, наряду с ВСД, средством профилактики снижения ОЦК, наблюдаемого в космическом полете. Положения, выносимые на защиту:
|
| <<< Вернуться |