| <<< Вернуться |
|
На правах рукописи ЛЫСЕНКО Евгений Алексеевич МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ СИНТЕЗА БЕЛКА ПРИ МЫШЕЧНОЙ АТРОФИИ: МОДЕЛИРУЕМАЯ ГРАВИТАЦИОННАЯ РАЗГРУЗКА И ХРОНИЧЕСКАЯ АЛКОГОЛЬНАЯ МИОПАТИЯ
Специальность:
Автореферат Москва - 2011 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Государственном научном центре Российской Федерации - институте медико-биологических проблем Российской академии наук
Научный руководитель:
Официальные оппоненты: Ведущее учреждение: Институт биохимии им. А.Н. Баха РАН Защита диссертации состоится "30" июня 2011 г. в 10:00 часов на заседании диссертационного совета Д 002.111.01. в Учреждении Российской Академии Наук Государственном научном центре Российской Федерации - Институте медико-биологических проблем Российской Академии Наук по адресу: 123007, Москва, Хорошевское шоссе, д. 76 а.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦ РФ – ИМБП РАН Ученый секретарь диссертационного совета |
|
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Атрофия мышц наблюдается при многочисленных заболеваниях, связанных с нарушением белкового метаболизма, при гипокинезии, вызванной необходимостью соблюдать длительный постельный режим, а также во время космического полета. Результатом атрофических изменений мышц является снижение их функциональных возможностей. Известно, что белок является не только строительным элементом клетки, он также обеспечивает основную функцию мышцы — сокращение. Поддержание или изменение мышечной массы осуществляется за счет изменения соотношения скоростей синтеза и распада белка. Интенсивность и специфичность этих процессов регулируется с помощью многочисленных сигнальных механизмов, результатом взаимодействия которых является формирование качественного и количественного белкового состава мышечного волокна. Как правило причиной развития атрофических изменений в мышечной ткани является уменьшение скорости синтеза белка, и увеличение скорости его распада. Подобное представление основывается на многочисленных свидетельствах разнонаправленной регуляции этих процессов. И действительно, активация систем положительно влияющих на скорость синтеза белка, как правило, приводит к подавлению активности сигнальных каскадов, запускающих катаболические процессы, и наоборот. Однако, существуют примеры, нарушающие данную закономерность. Так при моделировании гравитационной разгрузки и при хронической алкогольной миопатии наблюдается уменьшение скорости синтеза белка. И, если в первом случае уменьшение скорости синтеза белка играет ключевую роль в развитии атрофии при коротких сроках воздействия, то при хронической алкогольной миопатии оно практически полностью определяет течение заболевания. Исходя из вышесказанного, представляет интерес сравнение механизмов развития атрофии при моделировании гравитационной разгрузки и при хронической алкогольной миопатии. Известным последствием гравитационной разгрузки (в частности, космического полета) как человека, так и животных является потеря массы мышц, особенно тех, которые участвуют в поддержании позы тела в условиях земной гравитации [Черепахин М.А. И др., 1973; Какурин Л.И., 1964; Португалов В.В. И др., 1976; Shenkman B.S. et al., 1994]. Совокупность изменений в поперечнополосатой мышце, которые вызывает гравитационная разгрузка, принято называть гипогравитационным мышечным синдромом [Григорьев А.И., Козловская И.Б., Шенкман Б.С., 2004]. Для детального исследования влияния гравитационной разгрузки на организм человека и животных используются наземные модели, повторяющие эффекты невесомости. Одной из таких моделей является антиортостатическое вывешивание грызунов [Novikov V.E., Ilyin E.A., 1981; Morey-Holton E.R., Globus R.K., 2002]. Антиортостатическое вывешивание крыс приводит к развитию атрофии мышц задних конечностей, наиболее заметны эти изменения в волокнах камбаловидной мышцы [Ohira Y. et al., 1992]. Кроме того известно, что вывешивание приводит к снижению скорости синтеза белка уже после коротких сроков воздействия [Loughna P. et al., 1986; Thomason D.B., 1989]. Точный механизм, приводящий к уменьшению скорости синтеза белка во время гравитационной разгрузки, ни у человека, ни у животных в настоящий момент не установлен. Кроме того, данные о состоянии сигнальных систем не отражают динамику развития процесса, на их основе невозможно сформировать целостное представление о механизмах регуляции синтеза белка во время разгрузки. Пассивное растяжение камбаловидной мышцы, применяемое на фоне антиортостатического вывешивания, предотвращает развитие в ней атрофических изменений [Goldspink D.F., 1977; Loughna P. et al., 1986]. Кроме того известно, что при применении пассивного растяжения на фоне трехсуточного вывешивания в мышце увеличивается скорость синтеза белка [Loughna P. et al., 1986]. Согласно данным Hornberger с соавторами одним из триггеров, воспринимающих механический сигнал является белковый комплекс mTORC1 [Hornberger T.A., Chien S., 2006]. Однако, до сих пор не была проведена оценка активности этой системы во время пассивного растяжения камбаловидной мышцы, применяемого на фоне антиортостатического вывешивания задних конечностей. Результатом длительного и чрезмерного потребления алкоголя является развитие атрофии мышц. В отличие от функциональной разгрузки при алкогольной миопатии нарушения развиваются в волокнах, экспрессирующих тяжелые цепи миозина II типа. Причем во время алкогольной интоксикации в первую очередь уменьшается скорость синтеза белка, тогда как скорость распада белка остается неизменной [Lang C.H. et al., 2000]. Ряд работ по исследованию причин развития алкогольной миопатии был проведен с использованием модели хронического алкоголизирования животных. Было в частности показано, что причиной уменьшения скорости синтеза белка как при острой алкогольной интоксикации, так и при хроническом потреблении спирта является снижение эффективности инициации трансляции, тогда как скорость элонгации трансляции уменьшается только после сравнительно более длительного периода потребления этанола [Lang C.H. et al., 2000; Lang C.H. et al., 1999]. Тем не менее, не проводился анализ состояния систем регуляции синтеза белка при хронической алкогольной миопатии в мышцах человека. А учитывая то факт, что у людей встречаются гораздо более экстремальные случаи развития алкогольной миопатии, исследование процессов регуляции синтеза белка у таких пациентов может позволить выявить ранее не известные проявления заболевания. Восстановление нормальных функциональных возможностей скелетных мышц у пациентов с проявлениями хронической алкогольной миопатии занимает от 3 месяцев до года [Martin F. et al., 1985; Preedy V.R. et al., 2001]. Понимание механизмов развития и течения заболевания могло бы способствовать разработке методов, ускоряющих восстановление функциональных возможностей организма. Цель работы состояла в анализе молекулярных механизмов регуляции синтеза белка при мышечной атрофии, вызванной моделируемой гравитационной разгрузкой или длительным потреблением этанола. Задачи работы:
Научная новизна работы:
Научно-практическая значимость Полученные результаты способствуют лучшему пониманию механизмов регуляции синтеза белка в постуральной мышце млекопитающих в условиях гравитационной разгрузки, разгрузки в сочетании с пассивным растяжением (моделью эксцентрической нагрузки) и разгрузки в сочетании с применением L-аргинина. Исследование ростовых процессов в постуральной мышце имеет большое практическое значение для оценки эффективности мероприятий, направленных на профилактику атрофии мышц, в том числе на предотвращение негативного влияния на них невесомости. Проведенный анализ механизмов регуляции синтеза белка во время хронической алкогольной миопатии способствует лучшему пониманию течения заболевания. Кроме того, применение аминокислотных пищевых добавок или механозависимого ростового фактора (MGF) в период восстановления может стать эффективным методом, способствующими скорейшему восстановлению функциональных возможностей мышц пациентов с симптомами хронической алкогольной миопатии. Положения, выносимые на защиту.
Апробация работы. Основные результаты были доложены на X «Конференции молодых ученых, специалистов и студентов», посвященной дню космонавтики (Москва, 19 апреля 2011 года, С.44); на IV Всероссийской с международным участием школе- конференции по физиологии мышц и мышечной деятельности (Москва, 1-4 февраля 2011 года, С.28); на XXXIX Европейской Мышечной конференции (Падуя, Италия, 11-15 сентября 2010 года, С.115). Диссертация апробирована на заседании секции Ученого совета ГНЦ РФ-ИМБП РАН «Космическая физиология и биология» (протокол No2 от 27 мая 2011 г.). Работа выполнена при поддержке программы Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине», грантов РФФИ NoNo 07-04-00763-а, 08-04-01557-а и 10-04-00504-а. Публикации. Результаты диссертации изложены в 14 публикациях в научных журналах и сборниках конференций, из них 4 в ведущих российских рецензируемых журналах, входящих в Перечень ВАК. Структура диссертации. Работа включает в себя введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложение результатов и их обсуждение, а также выводы. Диссертационная работа изложена на 124 страницах, содержит 26 рисунков, 3 таблицы и список цитированной литературы из 210 источников. Полный текст автореферата (в формате PDF, 1.3 Mb) |
| <<< Вернуться |